TERAPIAS ACTUALES Y EMERGENTES PARA LAS INFECCIONES OCULARES POR HERPES SIMPLE

El HSV-1 infecta al 66% de la población mundial, particularmente al 65% de los estadounidenses y más del 50% de los europeos. Curiosamente, la seroprevalencia del HSV-1 en los países en desarrollo está disminuyendo, aunque en países como América Latina y el África subsahariana todavía supera el 90 %.

El HSV-1 tiene un primer contacto con el ojo a nivel del epitelio corneal: una vez que penetra en la célula huésped, puede desencadenar una infección lítica, liberando multitud de viriones capaces de infectar a las células vecinas. Luego, el virus viaja   al ganglio del trigémino a través de células neuronales aferentes y aquí establece una infección latente. Es una infección latente episómica: en lugar de integrar su genoma en el ADN del huésped como los retrovirus, el HSV-1 permanece latente en el núcleo de la célula huésped, donde puede persistir de por vida. En muchos casos, el HSV-1 latente puede reactivarse y regresar al sitio de la infección inicial. Los episodios de reactivación empeoran la enfermedad ocular herpética y aumentan las posibilidades de desarrollar afecciones graves, incluida la pérdida significativa de la visión o, en casos extremos, la ceguera.

Las infecciones oculares por herpes simple tipo 1 pueden progresar a una amplia gama de enfermedades, que incluyen blefaritis, conjuntivitis, uveítis, retinitis y queratitis. La mayoría de las veces, las infecciones ocurren unilateralmente, pero los pacientes inmunodeprimidos tienen un mayor riesgo de desarrollar una infección bilateral. Las enfermedades oculares más comunes causadas por el HSV-1 involucran las capas más externas de la superficie del ojo y representan el 50% de las manifestaciones patológicas.   La manifestación más grave de las infecciones oculares herpéticas es la queratitis estromal: los pacientes con esta afección experimentan episodios recurrentes de reactivación y cada recaída daña aún más la córnea.

Desafíos y Avances en el Control del Herpes Ocular

El herpes ocular es una infección que persiste durante toda la vida del paciente y encontrar un tratamiento para el HSV siempre ha sido un desafío para médicos y científicos, considerando también la ausencia de una vacuna para esta infección.

Aciclovir y otros análogos de nucleósidos

Los fármacos aprobados para el tratamiento del herpes ocular son principalmente análogos de nucleósidos que han mostrado muchos efectos positivos en el paciente.

Hasta la fecha, el aciclovir, un análogo de nucleósido de purina que inhibe la replicación del HSV-1, es el tratamiento principal y puede administrarse por vía tópica, oral o intravenosa a los pacientes. Varios estudios informan que el aciclovir tiene efectos beneficiosos, incluso cuando se administra como terapia profiláctica, para prevenir infecciones recurrentes.

La aparición de farmacorresistencia puede ocurrir en pacientes inmunodeprimidos. Sin embargo, se ha demostrado que la administración tópica reduce la aparición de resistencia y también mitiga los efectos del fármaco asociados con el uso a largo plazo.

Nuevas tecnologías y terapias emergentes

Los análogos de nucleósidos son la única clase grande de medicamentos actualmente aprobados para el tratamiento de infecciones oculares por herpes simple tipo 1. Sin embargo, dados los desafíos de la resistencia a los medicamentos, se están explorando nuevas opciones terapéuticas.

Un agente prometedor es BX795, un conocido inhibidor de PDK1. BX795 inhibe la fosforilación de Akt en Ser473 y evita el flujo aguas abajo de la hiperfosforilación de la proteína 1 del factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (4E-BP1). Se ha demostrado que la estimulación de la señalización de Akt en la entrada del virus y la posterior activación del complejo mTORC1 aumentan la síntesis de proteínas virales, por lo que la inhibición de esta vía es una forma eficaz de prevenir las actividades virales dentro de la célula.

También se están estudiando los aptámeros, pequeños oligonucleótidos capaces de unirse a una amplia variedad de dianas moleculares. Recientemente, se han identificado dos aptámeros de ARN (aptámero-1 y aptámero-5) capaces de unirse con una especificidad muy alta a la proteína gD del HSV-1, inhibiendo su interacción con su receptor MEVH. Los aptámeros no inducen toxicidad, por lo que podrían resultar una opción de tratamiento prometedora.

Las terapias con péptidos catiónicos son otra estrategia que ha demostrado la capacidad de inhibir la infección ocular por HSV-1 en modelos in vivo.

Sin embargo, no se ha demostrado la eficacia de los tratamientos emergentes para las infecciones latentes. Esta necesidad insatisfecha podría ser satisfecha mediante el uso de la técnica CRISPR/Cas9. Es una tecnología derivada de los sistemas inmunes adaptativos de las bacterias: en estos microorganismos, el sistema CRISPR/Cas utiliza péptidos de ARN para degradar el material genético de fagos y otros virus. Los sistemas actuales son capaces de reducir significativamente la replicación del HSV-1 tanto en células infectadas como en aquellas en las que el HSV-1 está inactivo. Se necesitarán futuros estudios in vitro e in vivo para optimizar el tratamiento y examinar los efectos de CRISPR/Cas9 en las infecciones por HSV-1.

Otra opción de tratamiento válida es OGT 2115, un inhibidor de la actividad enzimática de la heparanasa (endo – β -d-glucuronidasa, HPSE), que no ejerce sus efectos inhibiendo la replicación viral, sino que actúa dificultando la eliminación del virus de las células por inhibiendo HPSE (una proteína importante para la liberación de HSV-1 de las células infectadas).

Dado que las terapias antivirales actuales pueden generar resistencia a los medicamentos, especialmente en pacientes cuyo sistema inmunitario está comprometido, estudios recientes muestran que el uso de anticuerpos como agentes antivirales podría ser una alternativa eficaz a las terapias tradicionales en esta población de pacientes.

Las nuevas opciones terapéuticas muestran un amplio margen para el éxito y el crecimiento. Se necesitan más estudios para convertir estos nuevos agentes antivirales en opciones de tratamiento reales para prevenir o tratar las infecciones oculares por HSV-1.

 

Bibliografia:

Raghuram Koganti, Tejabhiram Yadavalli, Deepak Shukla. Current and Emerging Therapies for Ocular Herpes Simplex Virus Type-1 Infections. Microorganisms. 2019 Oct 10;7(10):429. doi: 10.3390/microorganisms7100429.

Dr. Carmelo Chines
Director responsable